原標(biāo)題：中藥的科學(xué)研究豐碑（修改版）

　　人民網(wǎng)北京10月6日電 中國科學(xué)家屠呦呦獲2015年度諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。2011年初，時(shí)任北京大學(xué)生命科學(xué)院院長的饒毅落選中國科學(xué)院院士，隨后表示將不再成為候選人。當(dāng)年8月，饒毅發(fā)表長文《今日中國誰最該做院士？》，推薦屠呦呦和張亭棟從中藥中發(fā)現(xiàn)化學(xué)分子的成就，其后饒毅和黎潤紅、張大慶聯(lián)合在《中國科學(xué)》發(fā)表文章，敘述屠呦呦和張亭棟的工作，稱之為“中藥的科學(xué)研究豐碑”。

全文如下：

《中藥的科學(xué)研究豐碑（修改版）》

　饒毅1黎潤紅2張大慶2

　　中國 北京 100871北京大學(xué) 1生命科學(xué)學(xué)院 2醫(yī)學(xué)部

　　摘要

　　1970年代早期，多數(shù)中國科學(xué)家，在文化大革命中努力生存而無機(jī)會(huì)開展研究。兩位年輕的研究者屠呦呦和張亭棟，分別在發(fā)現(xiàn)抗瘧新藥青蒿素和揭示砒霜化學(xué)成分三氧化二砷對白血病的治療作用的過程中起了關(guān)鍵作用。回顧四十年前開始的歷程，不乏曲折和反諷。青蒿素工作源于中國幫助越南抵抗美國，三氧化二砷源于觀察、驗(yàn)證和改進(jìn)鄉(xiāng)村中醫(yī)的實(shí)踐。雖然他們的藥物挽救了世界上很多生命，兩位研究者迄今未獲國內(nèi)外充分肯定，屠呦呦有爭議、張亭棟基本默默無聞。相關(guān)的文獻(xiàn)埋沒于冷僻的雜志和一般不易看到的內(nèi)部會(huì)議資料。基于原始中文論文、文件和采訪，我們在此呈現(xiàn)這些發(fā)現(xiàn)的歷史概貌。沒有逃脫我們的注意，在古代和近現(xiàn)代中文文獻(xiàn)及醫(yī)療實(shí)踐中，可能還有尚待重新發(fā)現(xiàn)的珍寶。

　　引言

　　在中國使用了上千年的傳統(tǒng)藥物，能否改善現(xiàn)代人類的健康？在中國，有些人不認(rèn)為這是問題，而在中國以外的世界，中藥并非現(xiàn)代人類普遍使用藥物的主要來源。

　　對中藥有兩種截然相反的看法：在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展到今天后中藥意義很小，甚至毫無作用；或者，中藥很有用，但中藥必需使用復(fù)方，且不能按照現(xiàn)代科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來評判，必須用它自己特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

　　我們試圖通過研究青蒿素和三氧化二砷的歷史，探尋這些問題的答案。我們研究顯示，青蒿素和三氧化二砷都是以現(xiàn)代科學(xué)的方法所獲得，遵循科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)所確立其效果。這些藥物經(jīng)受了時(shí)間的考驗(yàn)，并挽救了大量患者的生命，從而證明了從傳統(tǒng)藥物獲得確定化學(xué)成分藥物的價(jià)值。我們的結(jié)論是，青蒿素和三氧化二砷的發(fā)現(xiàn)清晰地肯定了古老的中藥在今天仍然有益，傳統(tǒng)中還沉睡著尚未開發(fā)的、可能進(jìn)一步改善人類健康的潛力。

　　青蒿素和三氧化二砷，堪稱中國過去一個(gè)世紀(jì)最重要的兩項(xiàng)來自中藥的藥物發(fā)現(xiàn)。雖然現(xiàn)在中國政府大量投入支持藥物開發(fā)，也有很多中國藥廠從中藥大量牟利，但其他中藥來源藥物迄今并未超越青蒿素和三氧化二砷所創(chuàng)造的對人類健康的價(jià)值。

　　研究青蒿素和三氧化二砷的發(fā)現(xiàn)歷史、肯定屠呦呦和張亭棟為代表人物的工作，不僅對于他們個(gè)人有意義，而且能刺激國際醫(yī)藥界用傳統(tǒng)藥物尋找全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物、發(fā)現(xiàn)已有化合物的新用途。當(dāng)很多中國藥廠或者因?yàn)椴恢?、或者急功近利而不循青蒿素和三氧化二砷已?jīng)證明成功的道路，而繼續(xù)用化學(xué)不確定、適應(yīng)癥不明確的中藥獲得大量收益的時(shí)候，這也是警醒它們認(rèn)真努力試圖確定中藥特定化學(xué)成分和特定疾病的關(guān)系。中國國內(nèi)和國際對中藥的努力可能將中藥帶到一個(gè)新的時(shí)代，挽救更多人的生命。

　　主角

　　青蒿素發(fā)現(xiàn)于大型研究抗瘧疾藥物的“523任務(wù)”中，發(fā)現(xiàn)青蒿素的代表性人物是中醫(yī)研究院中藥研究所的屠呦呦。砒霜中三氧化二砷治療白血病的作用發(fā)現(xiàn)于以個(gè)體科研小組模式自由探索性研究中藥抗癌作用過程中，最主要貢獻(xiàn)者是哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張亭棟。

　　屠呦呦出生于1930年，1951年至1955年就讀于北京醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系生藥學(xué)專業(yè)，其后分配到中醫(yī)研究院工作。她僅有大學(xué)本科學(xué)位，于1969年與其他幾位中醫(yī)研究院的研究人員一道被召集加入“523任務(wù)”。

　　張亭棟出生于1932年，1950年代畢業(yè)于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，1960年代曾參加過西醫(yī)學(xué)中醫(yī)的培訓(xùn)班。

　　文化和工作背景

　　需簡要了解當(dāng)時(shí)的文化背景和工作環(huán)境，有助于理解這兩項(xiàng)工作的特色和重要性、為什么是屠呦呦和張亭棟等人作出發(fā)現(xiàn)，而不是年資更高的人，或受過較好的西方科學(xué)訓(xùn)練的人。

　　本文區(qū)分中醫(yī)理論（Chinese Medical Theories，CMT）和中藥（Chinese Medicines， CM)，而避免使用常見的中醫(yī)一詞（Traditional Chinese Medicine，TCM）。因?yàn)槲覀冋J(rèn)為用后者不能明確藥物與理論的區(qū)別，而目前雖然可以清晰地討論藥物，但對CMT的爭論還會(huì)存在。

　　中藥研究的早期著名工作，是陳克恢（K. K. Chen）進(jìn)行的。他曾于1920年代初期在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院工作過一段時(shí)間，研究中藥成分、特別是麻黃素的功能。陳克恢到協(xié)和以前，曾留學(xué)美國獲得很好的科學(xué)訓(xùn)練。在協(xié)和后他又回到美國，在學(xué)術(shù)界和藥物工業(yè)界，特別是藥理學(xué)界，陳克恢蜚聲國際。

　　1950年代后，中國和西方隔離二十多年。在北京工作的屠呦呦和哈爾濱工作的張亭棟都不可能有類似陳克恢的科研背景。他們在從事關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)的工作條件也遠(yuǎn)非理想。

　　1960年代中后期，中國經(jīng)歷了所謂“偉大的無產(chǎn)階級文化大革命”的高潮，是中國歷史上一個(gè)奇特的階段，狂熱追求極左意識形態(tài)的同時(shí)踐踏知識和文明。有些中國人把人斗人的劣根性發(fā)揮到淋漓盡致。絕大多數(shù)有西方經(jīng)歷和西方科學(xué)訓(xùn)練的人受到不同程度的沖擊，分別被認(rèn)為是“特務(wù)嫌疑”、“反動(dòng)學(xué)術(shù)權(quán)威”、或“白專道路”。有些甚至被批斗致死，有些因不堪羞辱而自殺。例如，上海第一醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教授張昌紹，是從中藥研究抗瘧藥的先驅(qū)，1946年和1948年分別在《科學(xué)》和《自然》報(bào)道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是，他于1967年自殺。文革中，相當(dāng)一部分科學(xué)工作者被關(guān)牛棚，更多的被“靠邊站”。

　　到1970年代初期，中國的大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)很多人還無所事事，甚至每天工作時(shí)間主要活動(dòng)是看只有一張（4版）的《人民日報(bào)》等報(bào)刊，上班下棋、打撲克、織毛衣都非罕見。許多科技書籍進(jìn)了廢品收購站。全國的中學(xué)多年無“生物學(xué)”課程，而改裝成《農(nóng)業(yè)基礎(chǔ)知識》，目的是教學(xué)生種田、養(yǎng)雞、養(yǎng)豬、養(yǎng)牛、養(yǎng)魚。

　　中國直至1980年代以前，科研經(jīng)費(fèi)和科研課題一直極少。1950到1960年代，中國由于國防的需要曾強(qiáng)力支持和成功地研制“兩彈一星”（星的計(jì)劃以導(dǎo)彈和太空計(jì)劃持續(xù)至今）。十年文革期間科研經(jīng)費(fèi)更少，也不可能得到“兩彈一星”同等的國力支持?？汞懷芯康摹?23任務(wù)”是一個(gè)，它導(dǎo)致了青蒿素的發(fā)現(xiàn)。此外，因毛澤東的疾病（雖然不清楚他本人是否知道），在1970年代曾設(shè)置幾個(gè)全國性研究課題，如各地都有的“氣管炎辦公室”，也大量收集過中草藥方劑。

　　應(yīng)該指出，文革中有幾年相當(dāng)大量的科學(xué)刊物完全停刊。在極左思潮主導(dǎo)下，中國的所有文章（無論是論文還是報(bào)刊上的文章），除了毛澤東的出版物和馬列經(jīng)典外，有段時(shí)間幾乎都不標(biāo)明作者，特別是個(gè)人作者，要么不標(biāo)作者、要么用集體作者（如“青蒿素協(xié)作組”、“胰島素合作組”）。不標(biāo)明作者對以后確定科研工作的功勞帶來較大困難，這也是青蒿素成就歸屬有爭論的原因之一。為了平等而取消標(biāo)明作者，帶來其后更多爭論，頗具諷刺意味。

　　在現(xiàn)在看來荒謬的極左時(shí)代，有些出于意識形態(tài)的社會(huì)措施，并非完全無效果。比如，受教育的人被迫到農(nóng)村，被農(nóng)民邀請做老師（雖然這不是決策者的本意），從而提高對農(nóng)村的教育水平有所貢獻(xiàn)。毛澤東曾明確要求城市的醫(yī)生到農(nóng)村為農(nóng)民看病?！把不蒯t(yī)療隊(duì)”因此而組成，有助于提高農(nóng)村的醫(yī)療水平。和本文有關(guān)的是，巡回醫(yī)療隊(duì)導(dǎo)致了發(fā)現(xiàn)三氧化二砷治療白血病的作用。即使今天，如果更加尊重人們的自愿，這類措施仍能起較好的作用。

　　在這樣的時(shí)代背景下，出現(xiàn)重要的發(fā)現(xiàn)，說是奇跡不算很夸大。

　　青蒿素和屠呦呦

　　現(xiàn)在不少人知道青蒿素（artemisinin）的作用。它起效快，可以在一線使用，也是在其他常用藥物如氯喹出現(xiàn)抗藥性情況下，可以改用的藥物。當(dāng)然，青蒿素并非無缺點(diǎn)，也不是可以替代其他所有抗瘧藥的唯一藥物。但是，它治療了很多病人。在結(jié)構(gòu)上，青蒿素完全不同于其他抗瘧藥，是全新的一類藥物，迄今國內(nèi)外仍然試圖尋找更好的衍生物，以便改進(jìn)療效、減少抗藥性。在科學(xué)上，青蒿素作用的機(jī)理，尚未完全闡明，仍是有待深入研究的科學(xué)問題。

　　不少人知道青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程，但有較大爭論。主要的一個(gè)問題是，屠呦呦是否可以作為其代表人物？

　　全國性抗瘧研究計(jì)劃“523任務(wù)”，據(jù)說（但筆者未見資料證明）起始于毛澤東主席和周恩來總理應(yīng)越南的要求、也考慮中國南方存在的瘧疾問題。當(dāng)然，今天的公開秘密是中國曾有幾十萬軍人援助越南抵抗美國，雖然以高射炮兵和工程兵等形式。我們所見的正式文件，參與的主要是一些司局級官員，基本未見部級及其以上負(fù)責(zé)人出現(xiàn)。其正式組織成立于國家科技委員會(huì)與解放軍總后勤部于1967年5月23日開始的一周聯(lián)合會(huì)議“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì)議”，那是文革中開會(huì)都怕找不到安穩(wěn)地方的時(shí)期。組織有統(tǒng)一的領(lǐng)導(dǎo)（解放軍總后勤部、衛(wèi)生部、國家科技委員會(huì)等），其協(xié)調(diào)辦公室一直設(shè)在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。參與的單位遍布全國，北京、上海、云南、山東…，人員至少幾百。毫無疑問，這是一個(gè)全國性的大規(guī)模合作項(xiàng)目，其中有很多人起了作用。

　　但是，青蒿素的發(fā)現(xiàn)是否有代表人物？誰是代表人物？

　　1969年，高年資科學(xué)家絕大多數(shù)“靠邊站”了，不可能參加科學(xué)研究。中醫(yī)研究院中藥研究所的實(shí)習(xí)研究員屠呦呦等應(yīng)召加入“523任務(wù)”。

　　“523任務(wù)”分為幾部分：仿造西藥或制造衍生物、從中藥中尋找抗瘧藥、制造驅(qū)蚊劑等。中藥部分，不同研究小組試了很多中藥，包括藥效較強(qiáng)、但副作用較大的常山(Dichroa febrifuga)。張昌紹等于1940年代曾對常山有開創(chuàng)性的研究。他和同事于1943年報(bào)道用常山的粗提物治療瘧疾病人，1945年報(bào)道常山所含三種生物堿在雞的瘧疾模型上有作用，1946報(bào)道常山堿B（dichroine b，后稱dichroine b）在雞虐模型的抗瘧作用，1948年報(bào)道常山提取的常山堿g （dichroine g）, 常山堿b（dichroine b）,常山次堿（dichroidine）和喹唑啉（quinazolone）具有抗瘧作用, 1947年和1948年確定所有這些生物堿的分子式?！?23任務(wù)”再次考慮和研究了常山，但遇到同樣問題：雖然抗瘧作用強(qiáng)，嘔吐的副作用也很強(qiáng)，未能克服而不能推廣應(yīng)用。但是，研究常山的路徑和方法，基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。

　　而青蒿(Artemisia annua)不僅記載于古代中藥書中，而且在1950年代和1960年代，中國民間也有使用的記錄。屠呦呦研究小組的余亞綱梳理過可能的抗瘧中藥，開列了有808個(gè)中藥的單子，其中有烏頭、烏梅、鱉甲、青蒿等。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院用鼠瘧模型篩選了近百個(gè)藥方，青蒿提取物有60%到80%的抑制率，但不穩(wěn)定。屠呦呦給自己研究小組提供的清單含多個(gè)中藥，包括礦物藥：黃丹、雄黃、硫黃、皂礬、朱砂等；動(dòng)物藥：鼠婦、地龍、蛇蛻、穿山甲、鳳凰衣等；植物藥：地骨皮、甘逐、黃花、菱花、鴉膽子、青蒿、馬鞭草等。1971年初，余亞綱從抗瘧科研小組調(diào)出去研究支氣管炎。屠呦呦研究小組后來也觀察到青蒿的效果，但水煎劑無效、95%乙醇提取物藥效僅30%到40%。應(yīng)該附帶指出，有些古書曾記載熱水煮青蒿用于治療瘧疾，這種不可靠的記載妨礙了發(fā)現(xiàn)中藥的真正作用。

　　1971年下半年，屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗瘧作用達(dá)95%到100%，這一方法是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物有效性的關(guān)鍵。1972年3月，屠呦呦在南京“523任務(wù)”的會(huì)議上報(bào)告這一結(jié)果，獲得大家注意，但并未成為唯一的重點(diǎn)，會(huì)議總結(jié)時(shí)組織者建議“鷹爪要盡快測定出化學(xué)結(jié)構(gòu)，并繼續(xù)進(jìn)行合成的研究；仙鶴草再進(jìn)一步肯定有效單體臨床效果的基礎(chǔ)上，搞清化學(xué)結(jié)構(gòu)；青蒿、臭椿等重點(diǎn)藥物，在肯定臨床效果的同時(shí)，加快開展有效化學(xué)成分或單體的分離提取工作”。

　　其后，屠呦呦研究小組的工作集中于青蒿。倪慕云先試圖獲得青蒿中的活性化合物，以后鐘裕容成功地獲得結(jié)晶“青蒿素II”（后稱青蒿素），屠呦呦于1974年2月份在中醫(yī)研究院召開的青蒿座談會(huì)（中醫(yī)研究院中藥研究所、山東中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所共同參加）上提到了青蒿素II的分子式。從明確青蒿乙醚中性提取物（黑色膠狀物，抗瘧有效組分）的抗瘧效果到獲得青蒿素（白色針狀結(jié)晶，抗瘧有效單體），從而確定了抗瘧分子。

　　屠呦呦研究小組成員還與其他研究組合作，其中起重要作用的有中國科學(xué)院上海有機(jī)所、中國科學(xué)院生物物理研究所等，分析青蒿素分子、解析其結(jié)構(gòu)。這些研究小組發(fā)現(xiàn)青蒿素是一種新型的倍半萜內(nèi)酯。在1972年獲知屠呦呦小組青蒿粗提物有效的信息后，山東寄生蟲病研究所與山東省中醫(yī)藥研究所合作，云南省藥物研究所獨(dú)立分別進(jìn)行青蒿的提取工作。山東省中醫(yī)藥研究所和云南省藥物研究所分別獲得抗瘧有效單體，并命名為“黃花蒿素”（山東）和 “黃蒿素”（云南）。1974年初，北京的青蒿素、山東的黃花蒿素和云南的黃蒿素初步被認(rèn)為相同的藥物。

　　很重要的是，根據(jù)我們對青蒿素發(fā)現(xiàn)歷史的分析，雖然有很多爭論，但無異議的是：1）屠呦呦提出用乙醚提取，對于發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧作用和進(jìn)一步研究青蒿都很關(guān)鍵；2）具體分離純化青蒿素的鐘裕容，是屠呦呦研究小組的成員；3）其他提取到青蒿素的小組是在會(huì)議上得知屠呦呦小組發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進(jìn)行的，獲得純化分子也晚于鐘裕容。

　　有關(guān)青蒿素的歷史回顧很多。一個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)，除了確定粗提物有效以外還有提純、藥理、結(jié)構(gòu)、臨床等部分。屠呦呦的工作有前人的基礎(chǔ)，她的研究小組其他成員有重要貢獻(xiàn)。也不能忽略其他研究小組和科學(xué)家的重要作用。例如，中醫(yī)研究院曾學(xué)習(xí)云南和山東的青蒿素提取工藝。在中醫(yī)研究院用自己提取的結(jié)晶做臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果不夠理想并發(fā)現(xiàn)毒副作用時(shí)，云南藥物所羅澤淵等人提供的結(jié)晶通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)的李國橋等人明確其對惡性瘧尤其是腦型瘧有效。而現(xiàn)在使用較為廣泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物則是由中國科學(xué)院上海藥物所李英等和廣西桂林制藥廠劉旭等于1976年后多年研究的結(jié)果。

　　本文集中于一點(diǎn)：屠呦呦在青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程中起了關(guān)鍵作用。

　　我們希望其他歷史學(xué)工作者進(jìn)行更深入和全面的研究，讓人們知道“523任務(wù)”組織者和其他主要貢獻(xiàn)者的工作。

　　三氧化二砷和張亭棟

　　砒霜的化學(xué)成分為三氧化二砷。

　　用砒霜治病，中藥有傳統(tǒng)，西方也曾用過。含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等。北宋的《開寶詳定本草》、明朝李時(shí)珍的《本草綱目》都記載了砒霜的藥性。西方在十九世紀(jì)和二十世紀(jì)三十年代也曾用三氧化二砷治療白血病，但未獲普遍接受。

　　在巡回醫(yī)療過程中，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的藥師韓太云從民間中醫(yī)得知用砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾酥等治療淋巴結(jié)核和癌癥。1971年3月，韓太云將它們改制水針劑，稱"713"或"癌靈"注射液，通過肌肉注射，對某些腫瘤病例見效，曾在當(dāng)?shù)仫L(fēng)行一時(shí)，但因毒性太大而放棄。

　　哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科的張亭棟與韓太云合作繼續(xù)此工作。1972年后，張亭棟等一方面主要集中做白血病，而不是無選擇地應(yīng)用于很多疾病，另一方面他們分別檢測“癌靈”的組分，發(fā)現(xiàn)只要有砒霜就有效，而輕粉帶來腎臟毒性、蟾酥帶來升高血壓的副作用，后兩者無治療作用。

　　他們的第一篇論文發(fā)表于1973年。張亭棟、張鵬飛、王守仁、韓太云在《黑龍江醫(yī)藥》報(bào)道他們用“癌靈注射液”（以后也稱“癌靈1號”）治療6例慢性粒細(xì)胞白血病病人。他們明確知道主要用了砒霜的化學(xué)成分“亞砷酸（三氧化二砷）”和微量“輕粉（氯化低汞）”。經(jīng)過治療，6例病人癥狀都有改善，其中一例為慢性白血病發(fā)生急性變的患者也有效。該文還提到還在研究對急性白血病的治療效果。

　　1974年，他們以哈醫(yī)大一院中醫(yī)科和哈醫(yī)大一院檢驗(yàn)科署名在《哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表“癌靈1號注射液與辨證論治對17例白血病的療效觀察”，總結(jié)從1973年1月至1974年4月對不同類型白血病的治療效果，發(fā)現(xiàn)“癌靈1號”對多種白血病有效、對急性白血病可以達(dá)到完全緩解。1976年哈醫(yī)大一院中醫(yī)科曾撰文“中西醫(yī)結(jié)合治療急性白血病完全緩解五例臨床紀(jì)實(shí)”，介紹5例經(jīng)治療后完全緩解的患者的診治過程及各種臨床表。

　　1979年，榮福祥和張亭棟在《新醫(yī)藥雜志》報(bào)道“癌靈1號”治療后存活4年半和3年的兩例病人，皆為急性粒細(xì)胞性白血病。

　　1979年張亭棟和榮福祥發(fā)表他們當(dāng)年的第二篇論文，在《黑龍江醫(yī)藥》，題為“癌靈一號注射液與辯證論治治療急性粒細(xì)胞型白血病”，總結(jié)他們從1973年至1978年治療急性粒細(xì)胞型白血病共55例。其中1973年至1974年單用“癌靈一號”治療23例，1975年至1976年用“癌靈一號”加其他中藥和少量化療藥物治療20例，1977年至1978年用“癌靈一號”加其他中藥和加少量化療治12例。對每一個(gè)病例，他們都根據(jù)血象分型，有明確的療效觀察。全部55例都有不同程度的好轉(zhuǎn)，緩解率70%，12例完全緩解，對病人的毒副作用小。他們還用十倍于成人的劑量，給12只家兔注射“癌靈一號”，未見心、肝、脾、腎毒性作用。如果說，1973年的論文是他們發(fā)現(xiàn)“癌靈一號”的開創(chuàng)性論文，1979年這篇就是張亭棟等有關(guān) “癌靈一號”的代表性論文。

　　有三個(gè)重要問題值得討論：1）張亭棟等是否確切知道治療癌癥的作用來源于“癌靈一號”，而不是同時(shí)使用的其他中藥和化療西藥；2）他們是否意識到“癌靈一號”的作用來源于三氧化二砷，而無需汞；3）他們是否知道三氧化二砷對急性早幼粒細(xì)胞白血病的作用。

　　這三個(gè)問題，在1979年《黑龍江醫(yī)藥》雜志中可以看到張亭棟和榮福祥有明確答案：1）有三例病人（一位成人、兩位兒童），單純使用“癌靈一號”，不用其他中藥、不用化療西藥，也顯示療效，其中當(dāng)時(shí)兒童存活已經(jīng)4年，成人已存活9個(gè)月。在使用其他中藥時(shí)，他們也指出其他中藥并非治療白血病、而用來支撐病人身體狀況；2）在第11頁，他們指出“癌靈一號”之有效成分為三氧化二砷；3）在第10頁和第11頁，他們兩次明確指出對早幼粒型白血病效果最好。

　　可以說，到1979年，張亭棟和不同的同事合作發(fā)表的論文，清晰地奠定了我們今天的認(rèn)識：三氧化二砷可以治療白血病，特別是急性早幼粒白血?。ǚ▏?美國-英國FAB分型的M3型白血病，也即acute promyelocytic leukemia，APL）。

　　1981年哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科 （文章最后注腳標(biāo)明 指導(dǎo)：張亭棟；執(zhí)筆：李元善，胡曉晨；參加人：李明祥，張鵬飛，榮福祥，孫洪德，李會(huì)榮，吳云霞，檢驗(yàn)科血研究室）在《黑龍江中醫(yī)藥》發(fā)表“癌靈1號結(jié)合辨證施治治療急性粒細(xì)胞白血病73例臨床小結(jié)”，報(bào)道“癌靈一號”對急性粒細(xì)胞白血病完全緩解率達(dá)24%、總緩解率達(dá)86%。1982年的全國中西醫(yī)結(jié)合治療白血病座談會(huì)上，張亭棟、李元善交流了“癌靈1號治療急性粒細(xì)胞白血病臨床實(shí)驗(yàn)研究—附22例完全緩解分析”和“98例非淋巴細(xì)胞白血病分型與臨床療效探討”。

　　1984年，張亭棟和李元善在《中西醫(yī)結(jié)合雜志》發(fā)表“癌靈1號治療急性粒細(xì)胞白血病臨床分析及實(shí)驗(yàn)研究”，總結(jié)他們1972年以來治療的81例急性粒細(xì)胞白血病，分析其中完全緩解的22例。他們指出，完全緩解的22例中，7例為M2型，15例為M3型白血病。他們也再次指出“以M3型效果尤為顯著”。1985年張亭棟等撰寫“癌靈1號（713）注射液治療急性非淋巴細(xì)胞白血病臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究”。

　　1991年在《中醫(yī)藥信息》雜志，孫鴻德、馬玲、胡曉晨、張亭棟、榮福祥、王欽華、李金梅、馮秀芹發(fā)表“癌靈1號結(jié)合中醫(yī)辨證施治急性早幼粒白血病長期存活16例報(bào)告”，應(yīng)該是延伸1984年張亭棟和李元善的文章。他們報(bào)道從1974年到1985年以“癌靈一號”治療急性早幼粒白血病32例，19例完全緩解，16例存活超過五年。

　　1992年，孫鴻德、馬玲、胡曉晨、張亭棟在《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》發(fā)表“癌靈1號結(jié)合中醫(yī)辨證治療急性早幼粒白血病32例”，作為“經(jīng)驗(yàn)交流”，實(shí)質(zhì)相同于1991年論文。比較奇怪的是，英文文獻(xiàn)基本都引用這篇文章。該文同1991年論文一樣都是中文，內(nèi)容不過是1991年論文的簡介，而實(shí)際發(fā)現(xiàn)最早發(fā)表于1973年，到1979年已明確了對APL的作用最好。而1992的論文在本質(zhì)上與1979年的文章無差別，既沒有改變所用的藥物成分、也沒有改變適應(yīng)癥?？梢妵H同行對于此一重要發(fā)現(xiàn)的年代毫不知情。

　　張亭棟研究的幾個(gè)問題

　　張亭棟等當(dāng)時(shí)的研究沒有設(shè)置同時(shí)對照。這是因?yàn)樗麄儾恢缹φ盏囊?guī)范，還是覺得不能用不治療作為對照？1982年，張亭棟在《中西醫(yī)結(jié)合雜志》發(fā)表的評論，顯示他知道醫(yī)學(xué)研究的規(guī)范，但他指出“對于較嚴(yán)重疾病的患者建立對照組，即使是建立無害的‘空白對照’，也是不允許的，只能用平素認(rèn)為較好的療法與新療法來對照觀察。而對于某些‘絕對’的治療也可以不必選用對照組，如對急性白血病或其他惡性腫瘤等”。張亭棟這種說法有些人會(huì)接受，有些人不會(huì)接受，但其道理很清晰。

　　張亭棟的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與同期的國內(nèi)外研究相比如何？1973年法國Bernard等用柔紅霉素的新療法是與過去療法比較。1983年到1986年國外的幾個(gè)病例，也都無對照而發(fā)表，它們是：美國Flynn等（1983）、瑞典的Nilsson（1984）、荷蘭的Daenen等（1986）、美國的Fontana等（1986）。人們熟知的1988年王振義課題組對24位病人的報(bào)道，也未設(shè)對照。所以，張亭棟等在1973年到1979年的工作，并不低于同期國內(nèi)外臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)。

　　中醫(yī)理論（CMT）是否對于三氧化二砷治療白血病有指導(dǎo)作用？如果我們今天復(fù)習(xí)這些文獻(xiàn)，看不到中醫(yī)辨證分型對三氧化二砷治療白血病的意義。比如，他們談到對急性白血病的中醫(yī)分為五型，而治療時(shí)使用三氧化二砷并無差別，對其他輔助的中藥，也許這些分型起作用，雖然也待證明。而西醫(yī)對白血病的分型才對他們找到適應(yīng)癥起了作用。他們完全放棄中醫(yī)辨證分型以后，適應(yīng)癥和效果更確切。有趣的是，張亭棟、張鵬飛、王守仁、韓太云在1973年的第一篇論文完全沒談中醫(yī)理論，而其后發(fā)表的多篇論文含中醫(yī)辨證分型。奇怪的是，雖然他們說治療作用來源于三氧化二砷，但他們直到1996年才完全放棄輕粉（氯化亞汞）。是他們考慮了中醫(yī)理論、還是不愿改已經(jīng)證明有效的藥方？

　　誠然，未能證明中醫(yī)理論并非否認(rèn)中醫(yī)理論，但是，從這兩個(gè)藥的例子中我們尚不清楚中醫(yī)理論對中藥的科學(xué)研究是否必需。

　　中國對于急性早幼粒白血病治療的貢獻(xiàn)

　　急性早幼粒白血?。ˋPL），曾被認(rèn)為是白血病中比較兇猛且易致死的一種。1973年，法國巴黎第十大學(xué)的Bernard等報(bào)道他們自1967年以來用西藥（daunorubin，柔紅霉素）治療APL的結(jié)果。此后蒽環(huán)類抗生素(anthracycline，包括柔紅霉素)和阿糖胞苷（cytosine arabinoside）的化療方案成為世界上治療APL的主流方法。1973年張亭棟等發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（As2O3）對白血病的治療作用，至1979年完全清楚其最佳適應(yīng)癥為APL。

　　1983年，Koeffler 總結(jié)了多種化合物（包括維甲酸）在體外細(xì)胞培養(yǎng)對人白血病細(xì)胞的分化作用。1983年，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的Flynn等報(bào)道用13-順式維甲酸治療一例APL病人，緩解了白血病、但病人后因其他緣故去世。1984年，瑞典Lund大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科的Nilsson報(bào)道用13-順式維甲酸治療一例APL。1986年荷蘭的Daenen等報(bào)道用順式維甲酸治療一例APL。1986年美國西弗吉尼亞大學(xué)的Fontana等報(bào)道用13-順式維甲酸治療一例APL。

　　1985年，上海第二醫(yī)科大學(xué)王振義用全反式維甲酸治愈一例5歲白血病兒童。1987年王振義課題組在英文版《中華醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道用全反式維甲酸（合并其他化療藥物或單獨(dú)）治療六例APL病人。1988年，王振義課題組在美國《血液》雜志發(fā)表論文，總結(jié)他們用全反式維甲酸治療24例APL病人，獲得完全緩解。這篇論文使全反式維甲酸在國內(nèi)外較快得到重復(fù)和推廣，為APL病人帶來福音。

　　1995年，大連解放軍中醫(yī)血液病?？浦行狞S世林、郭愛霞、向陽、王曉波和大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的林慧嫻、富麗等在《中華血液學(xué)雜志》發(fā)表“復(fù)方青黛片為主治療急性早幼粒白血病的臨床研究”，以復(fù)方青黛片治療60例APL，完全緩解率達(dá)98%。所用中藥復(fù)方含青黛、太子參、丹參、雄黃，其中雄黃含硫化砷(arsenic disulfide)。

　　1996年2月，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院的張鵬、王樹葉、胡龍虎、施福東、邱鳳琴、洪珞珈、韓雪英、楊惠芬、宋穎昭、劉艷平、周晉、金鎮(zhèn)敬在《中華血液學(xué)雜志》發(fā)表“三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細(xì)胞白血病”，總結(jié)他們自1992年至1995年用三氧化二砷（不含汞）治療130例APL病人中完成一個(gè)及以上療程的72例。初治患者完全緩解率為73%，復(fù)發(fā)患者完全緩解率為52%，與全反式維甲酸無交叉耐藥。

　　1996年8月1日美國《血液》雜志發(fā)表陳國強(qiáng)、朱軍、石學(xué)耕、倪建華、仲豪杰、Si GY、金小龍、唐瑋、李秀松、熊樹民、沈志祥、孫GL、馬軍、張鵬、張亭棟、G Claude、陳賽娟、王振義、陳竺的合作論文，報(bào)道陳竺、王振義、陳賽娟等帶領(lǐng)上海血液研究所，用體外培養(yǎng)白血病細(xì)胞，研究三氧化二砷治療白血病作用的分子機(jī)理。

　　1997年，徐敬肅、段秀錦、徐瑩、辛?xí)悦?、宋曉紅、張庭棟（原文筆誤“張亭棟”的名字）在《中國血液學(xué)雜志》報(bào)道對于一例反復(fù)發(fā)作三次的APL病人，每次用“癌靈一號”，獲得20年存活。

　　1997年《血液》雜志發(fā)表上海的沈志祥、陳國強(qiáng)、倪建華、李秀松、熊樹民等論文，他們用純?nèi)趸橹委?5例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全緩解率。

　　1998年，世界最權(quán)威的醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表美國紐約的Sloan-Kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院和康奈爾醫(yī)學(xué)院的Soignet等的論文。他們給常規(guī)化療后復(fù)發(fā)的12例APL病人使用三氧化二砷，觀察到11例完全緩解，其機(jī)理可能和細(xì)胞部分分化和細(xì)胞凋亡有關(guān)。

　　NEJM文章導(dǎo)致國際醫(yī)學(xué)界廣泛接受三氧化二砷對APL的治療作用，起到了此前20多年中國醫(yī)生在中文雜志上未能起到的作用。

　　遲遲未至的認(rèn)同

　　以屠呦呦和張亭棟為代表的研究人員做出的成果都得到了普遍應(yīng)用，直接產(chǎn)生了治病救人的效果。

　　但是，由于不同的原因，兩位科學(xué)家個(gè)人沒有獲得中國充分的認(rèn)可，也缺乏國際肯定。

　　青蒿素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，廣為人知。而屠呦呦的貢獻(xiàn)，卻一直有爭議。其原因還待更多史家細(xì)究。一個(gè)重要的文化問題是，面對重要的發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)矛盾時(shí)，中國的有關(guān)部門不是確切地搞清楚各人的功勞而是回避矛盾、袖手旁觀，導(dǎo)致缺乏認(rèn)可。而國外的科學(xué)家和醫(yī)藥界不可能搞清楚中國內(nèi)部刊物和會(huì)議的記錄。

　　我們在研究青蒿素歷史過程中讀了中國有關(guān)部門沒有費(fèi)時(shí)研讀的材料。矛盾和不清有多個(gè)來源。與齊心協(xié)力的“兩彈一星”大計(jì)劃不同，青蒿素的研究矛盾不斷，有不同研究小組之間矛盾，也有研究小組內(nèi)部不同成員之間的矛盾。當(dāng)時(shí)的研究人員，因?yàn)槲母锏脑?，一般年資都比較低，屠呦呦作為研究小組負(fù)責(zé)人僅為“實(shí)習(xí)研究員”，文革后才晉升為副研究員。

　　論文寫作不及時(shí)、發(fā)表不規(guī)范。在此，文革的陰影很明顯。常規(guī)科學(xué)實(shí)踐中（無論是彼時(shí)的西方還是現(xiàn)在的中國），屠呦呦在1972年3月不一定要在發(fā)表論文以前在會(huì)上共享結(jié)果，而可以先發(fā)表乙醚提取的文章以后在共享。她的研究小組也應(yīng)該會(huì)先發(fā)表鐘裕容純化獲得青蒿素晶體的文章。這兩篇文章應(yīng)該建立屠呦呦小組的發(fā)現(xiàn)優(yōu)先權(quán)。而實(shí)際上，起初她們在關(guān)門會(huì)議上報(bào)告，等到1977年才發(fā)表第一篇中文論文，而且還是以“青蒿素協(xié)助組”的集體筆名。英文論文更滯后到1982年，用“青蒿素及其衍生抗瘧藥合作組”的集體筆名。這樣埋下了進(jìn)一步爭議的伏筆。

　　當(dāng)然，如果按現(xiàn)在作者先發(fā)表論文再與他人分享的常規(guī)，爭論會(huì)少很多，容易為作者評功。不過，這樣對有些病人并不一定是最好：如果都要等一家發(fā)了論文，其他課題組才能用藥，有些病人那時(shí)就不可能及時(shí)用藥而無治療機(jī)會(huì)、甚至可能因此喪生。

　　從多個(gè)來源的信息提示，屠呦呦突出自己作用時(shí)未充分肯定其他研究小組和自己研究小組其他成員的作用，包括她后來的出版物引用文獻(xiàn)時(shí)，將他人的名字省略、自己的名字前移，也為 “523任務(wù)”其他參與者所詬病。我們作為無爭議方試圖和屠呦呦交流也有一定困難，不理解她把中醫(yī)研究院的原始材料至少有段時(shí)間收藏在自己家，不愿給我們看。

　　張亭棟雖然被《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道過，但未受中國的肯定，在國際學(xué)術(shù)和醫(yī)學(xué)界也基本繼續(xù)默默無聞，其原因不在于矛盾。他的研究小組，有人（孫鴻德）提出過專利爭議，但時(shí)間比較晚、且未獲法庭贊同。從1973年開始發(fā)表的論文可以看到，張亭棟的關(guān)鍵作用很清晰。他未被很好地認(rèn)可，可能與他工作地點(diǎn)有關(guān)，也和他英文論文較少、缺乏國際視野和國際交流有關(guān)。不能完全排除他本人未充分意識到其工作重要程度的可能性。

　　1998年，在《中西醫(yī)結(jié)合雜志》，陳國強(qiáng)、陳賽娟、王振義、陳竺在專題筆談中介紹“自70年代初期，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)（以下簡稱哈醫(yī)大）在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)三氧化二砷（簡稱氧化砷）治療急性早幼粒白血?。ˋPL）有效。近兩年來，我們與哈醫(yī)大合作，應(yīng)用氧化砷注射液治療對全反式維甲酸（ATRA）和常規(guī)化療藥物耐用的APL復(fù)發(fā)病人”，肯定了哈醫(yī)大的工作。

　　但幾乎所有英文文獻(xiàn)作者似乎都不知道張亭棟的關(guān)鍵作用，引用的文獻(xiàn)不提他的名字。而且，幾乎所有英文文獻(xiàn)并不知道張亭棟早在1973年到1979年就已經(jīng)發(fā)表論文，報(bào)道他們發(fā)現(xiàn)三氧化二砷治療白血病的作用。很多英文文獻(xiàn)，包括國內(nèi)學(xué)者在國外發(fā)表的文獻(xiàn)以及國外學(xué)者的文獻(xiàn)，都將三氧化二砷治療白血病的發(fā)現(xiàn)引用成1992、甚至1996年。例如，重復(fù)中國結(jié)果、也非常有助于將中國發(fā)現(xiàn)推到世界的1998年Soignet等的論文，在摘要中說中國有兩篇報(bào)道三氧化二砷治療APL的文章，在引言中稱中國最近有報(bào)道三氧化二砷可以引起APL完全緩解，然后引用了孫鴻德等1992年《中西醫(yī)結(jié)合雜志》的短篇“經(jīng)驗(yàn)交流”、張鵬等1996年《中國血液學(xué)雜志》、沈志祥等1997年《血液》等論文，而未引用張亭棟發(fā)表于1973和1979的文章。

　　1996年《科學(xué)》記者對三氧化二砷的介紹，雖然介紹了張亭棟，但說他的文章發(fā)表于1992年。

　　張亭棟本人很少發(fā)表英文論文。2001年，張亭棟和陳國強(qiáng)為共同第一作者（其他作者為王鑄鋼、王振義、陳賽娟，通訊作者為陳竺）在國際期刊《癌基因》發(fā)表論文，介紹三氧化二砷。在引言中，他們稱最近發(fā)現(xiàn)三氧化二砷對APL的作用，引用陳國強(qiáng)等1996年《血液》論文。在正文第二頁內(nèi)，說三氧化二砷的研究始于1971年，但未引用文獻(xiàn)。號稱治療了一千多不同癌癥的病人，觀察到對幾種癌癥的作用，包括“慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特別是APL”，但也未引用文獻(xiàn)。然后，文章說對APL作用的初步報(bào)道于1992年，也是引用孫鴻德的“經(jīng)驗(yàn)交流”。這樣，張亭棟本人作為第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的幾篇文獻(xiàn)，全部淹沒了自己在1973年和1974年公開發(fā)表的三氧化二砷對白血病的療效、和1979年明確提出對APL療效最好的發(fā)現(xiàn)。

　　2002年朱軍、陳竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然綜述癌癥》介紹砒霜治療作用時(shí)，在插圖中顯示了1970年代張亭棟的里程碑工作，但引文是孫鴻德等（1992）和張鵬等（1996）的論文，在參考文獻(xiàn)中孫鴻德文章下注明它“證明三氧化二砷治療APL作用的第一篇論文”）。

　　因?yàn)?992和1996這兩篇文章是中文文章，而且它們未引用1970年代的文獻(xiàn)，所以，國外學(xué)者即使請人翻譯這兩篇的全文、也不能從中知道原始文獻(xiàn)。

　　王振義和陳竺2008年在《血液》雜志綜述APL研究進(jìn)展，對于三氧化二砷對多種癌癥的治療，引文為朱軍等（2002）的文章。對三氧化二砷治療APL引文為孫鴻德等（1992）、以及張鵬等(1996)、陳國強(qiáng)等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。

　　因此，張亭棟的作用和發(fā)現(xiàn)年代，在國際上幾乎不為人知。

　　肯定張亭棟和屠呦呦的意義

　　中國和世界肯定張亭棟和屠呦呦等，不僅是對他們遲到的感謝，也有利于中國和世界認(rèn)識中藥是尚未充分開發(fā)的寶庫。人們必須研讀中文文獻(xiàn)，可能還需透過幾層迷惑，才能發(fā)現(xiàn)哪一個(gè)藥是針對哪一個(gè)疾病，正如屠呦呦和張亭棟在1970年代所做。

　　直接提示我們的是：可以通過研究確定三氧化二砷是否確實(shí)還有其他治療作用。因?yàn)閺埻澓推渌袊芯空咴鴪?bào)道三氧化二砷可以治療多種癌癥，包括肝癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、淋巴肉瘤等。比如，方錦聲等1981年在《江蘇省醫(yī)學(xué)科學(xué)情報(bào)所》總結(jié)其對42例晚期原發(fā)性肝癌的治療作用，“癌靈一號”加外科手術(shù)的三年存活率為42%，其中5例生存超過5年，而單純手術(shù)的三年存活率為8%，無超過5年者。1988年李元善、張亭棟、王興榕、劉旭在《腫瘤防治研究》報(bào)道他們在體外細(xì)胞培養(yǎng)觀察到“癌靈一號”對肝癌細(xì)胞系的作用。

　　間接提示：嚴(yán)格地研究其他中藥成分的作用，可能還會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)。比如中國一些醫(yī)院模模糊糊用的一些藥、和很多企業(yè)馬馬虎虎地制造和推銷的一些藥，如果經(jīng)過嚴(yán)格檢驗(yàn)和研究，可能會(huì)更明確適應(yīng)癥、有更好療效，世界才能接受，真正適合的病人才能得到幫助。

　　研究 “523任務(wù)”的歷史，有助于了解中國大科學(xué)計(jì)劃、大協(xié)作的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。“兩彈一星”是成功的例子，青蒿素的經(jīng)驗(yàn)并不同于兩彈一星。而彼時(shí)還有遍布全國的“氣管炎辦公室”、“慢性老年性肺心病”等課題，耗費(fèi)的人力、物力不少，是取得了我們大家不熟知的成果，還是結(jié)局不樂觀？汲取這些先例的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，對目前的多個(gè)大項(xiàng)目，也許有所裨益。

　　如果屠呦呦和張亭棟獲得了中國的廣泛認(rèn)可、甚至世界的肯定，我們希望，中國大眾不能簡單地英雄崇拜，更不應(yīng)該否認(rèn)其他人的工作。在青蒿素發(fā)現(xiàn)過程中，很多人參與并作出重要貢獻(xiàn)，包括“523任務(wù)”組織者，也包括云南的羅澤淵，山東的魏振興，廣東的李國橋，北京的李鵬飛、梁麗，上海的吳照華、周維善和吳毓林等。屠呦呦研究小組的鐘裕蓉、余亞綱、倪慕云也有重要貢獻(xiàn)。解放軍戰(zhàn)士、農(nóng)民是早期臨床療效的志愿者，而那時(shí)志愿的程序不同于現(xiàn)在。

　　最重要的是，這些藥物救了成千上萬人的生命，我們應(yīng)該推崇他們的工作、肯定他們的成就?？茖W(xué)，有著客觀的標(biāo)準(zhǔn)，通過爭論可以將我們帶近真理。

　　相關(guān)文獻(xiàn)

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