“這項(xiàng)原創(chuàng)性極高的研究工作揭開了在炎癥領(lǐng)域潛伏多年的‘黑匣子’，是炎癥領(lǐng)域研究的重要里程碑，具有‘非凡的重要性’！”獲得國(guó)際權(quán)威期刊《自然》雜志的4位審稿人如此評(píng)價(jià)的，是倫敦當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月16日下午6時(shí)（北京時(shí)間17日凌晨1時(shí)）在該雜志在線發(fā)表的一篇長(zhǎng)文，其內(nèi)容是解析細(xì)胞炎性壞死關(guān)鍵分子機(jī)制，通訊作者為北京生命科學(xué)研究所資深研究員邵峰博士。

　　據(jù)悉，該發(fā)現(xiàn)破解了一個(gè)重要的科學(xué)難題，為治療痛風(fēng)、敗血癥和家族性地中海熱等免疫疾病提供了理論指導(dǎo)，同時(shí)也開辟了一個(gè)全新的細(xì)胞炎性壞死研究領(lǐng)域。

　　重要

　　了解細(xì)胞炎性壞死的分子機(jī)制，對(duì)自身性炎癥或自身免疫性疾病的治療非常重要

　　邵峰介紹，在成年人的身體里，每天大約有500億—700億個(gè)細(xì)胞死亡，大部分是細(xì)胞主動(dòng)“自殺”。這種細(xì)胞“自殺”有助于人類去除機(jī)體內(nèi)已完成正常生理功能、不再需要的細(xì)胞，控制癌細(xì)胞繁殖或其它已發(fā)生功能紊亂的細(xì)胞。同時(shí)，細(xì)胞“自殺”也是清除各種微生物病原體感染的重要手段。

　　“細(xì)胞‘自殺’有幾種，其中非常重要的一類叫細(xì)胞炎性壞死（學(xué)名為細(xì)胞‘焦亡’）?！鄙鄯逭f，這種細(xì)胞死亡可以激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，外在癥狀包括發(fā)燒、紅腫、疼痛等。

　　“細(xì)胞炎性壞死和發(fā)炎在人類身體對(duì)抗感染的過程中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。想象一下，細(xì)胞是一個(gè)‘小房子’，病原體躲進(jìn)‘小房子’，在里面復(fù)制、繁殖，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞和機(jī)體功能紊亂、感染疾病。在這種情況下，最好的辦法就是把‘小房子’炸開，讓病原體暴露出來，同時(shí)釋放信號(hào)招募、激活身體免疫系統(tǒng)的其它吞噬細(xì)胞，來消滅病原體?！鄙鄯逭f，細(xì)胞炎性壞死正是“炸開”被病原體入侵的細(xì)胞“小房子”，并激活免疫系統(tǒng)的有效方法。

　　“但是，細(xì)胞炎性壞死是一把雙刃劍?！鄙鄯褰忉?，當(dāng)人體中由于遺傳突變發(fā)生不正常的細(xì)胞炎性壞死時(shí)，會(huì)導(dǎo)致諸如痛風(fēng)等多種自身性炎癥或自身免疫性疾病。同時(shí)，過度細(xì)胞炎性壞死也是細(xì)菌感染導(dǎo)致內(nèi)毒素休克和敗血癥的最本質(zhì)原因。“因此，了解細(xì)胞炎性壞死的分子機(jī)制，對(duì)這些疾病的治療非常重要。”

　　去年有研究報(bào)道表明，HIV（人類免疫缺陷病毒）感染和艾滋病的發(fā)生也和細(xì)胞炎性壞死密切相關(guān)?！叭绻@一研究被證明是正確的，那么就可能為避免HIV感染和治療艾滋病提供新思路。”邵峰說。

　　揭秘

　　通過對(duì)近2.2萬個(gè)基因的系統(tǒng)篩查，終于抓獲細(xì)胞炎性壞死的“殺手”

　　“只有在分子水平上了解細(xì)胞炎性壞死的發(fā)生過程，才能有針對(duì)性地開發(fā)藥物?！鄙鄯褰榻B，自20世紀(jì)90年代以來，細(xì)胞炎性壞死就是國(guó)際生命科學(xué)領(lǐng)域的熱門課題，目前全球多個(gè)頂尖實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家都在破譯細(xì)胞炎性壞死的密碼。遺憾的是，至今科學(xué)界對(duì)其發(fā)生的分子機(jī)制知之甚少。

　　“在機(jī)體細(xì)胞的內(nèi)部，存在識(shí)別病原感染的觸覺、聽覺和視覺系統(tǒng)，這些系統(tǒng)在感知病原體侵入后，可以激活一類被稱為‘半胱天冬酶’的蛋白酶（caspase）?！鄙鄯逭f，這些蛋白酶類似于蛋白質(zhì)“剪刀”，其主要功能是剪切其它蛋白質(zhì)。此前的研究表明，細(xì)胞炎性壞死主要由兩把這樣的“剪刀”完成，其中一把“剪刀”——caspase—1早在上世紀(jì)90年代初就被科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，它接收來自天然免疫系統(tǒng)在感知各種不同病原體后發(fā)出的多種指令；而另一把“剪刀”——caspase—4則通過直接識(shí)別細(xì)菌內(nèi)毒素分子，專門負(fù)責(zé)感知病原細(xì)菌的感染，是控制內(nèi)毒素休克和細(xì)菌敗血癥等嚴(yán)重疾病發(fā)生的關(guān)鍵因子?！?0多年來科學(xué)家并不清楚，這些‘剪刀’究竟是通過剪切什么樣的蛋白質(zhì)，來啟動(dòng)炎性壞死發(fā)生的?！?/p>

　　6年前，邵峰實(shí)驗(yàn)室開始聚焦這一國(guó)際熱門領(lǐng)域。他帶領(lǐng)博士研究生石建金和博士后趙越等研究人員，在北生所基因中心和高通量測(cè)序中心多位同仁的幫助下，通過最新的基因組編輯技術(shù)，對(duì)人類基因組中的近2.2萬個(gè)基因進(jìn)行徹底的系統(tǒng)篩選，最終發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在細(xì)胞炎性壞死中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)GSDMD。研究表明，在細(xì)胞中去除該蛋白質(zhì)，細(xì)胞便不能再發(fā)生炎性壞死。

　　“更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)這個(gè)蛋白就是引發(fā)細(xì)胞炎性壞死的直接‘殺手’?！鄙鄯甯嬖V記者，在正常情況下，GSDMD蛋白質(zhì)會(huì)被自身攜帶的“枷鎖”鎖住，處于沒有活性的休眠狀態(tài)；當(dāng)caspase被激活后，就會(huì)在GSDMD蛋白質(zhì)的中間區(qū)域進(jìn)行特異性的剪切，剪掉束縛它的“枷鎖”，被解放的“殺手”自己即可直接執(zhí)行細(xì)胞炎性壞死——讓細(xì)胞膜發(fā)生破裂而死亡。

　　深入

　　一方面著手藥物開發(fā)，同時(shí)繼續(xù)捕捉其余“殺手”

　　“對(duì)于疾病治療來說，GSDMD蛋白質(zhì)這個(gè)‘殺手’卻是帶來希望的全新藥物靶點(diǎn)。”邵峰說，他們已經(jīng)開始著手研發(fā)藥物?！暗谝徊绞茄兄漆槍?duì)GSDMD蛋白質(zhì)的抑制劑，然后再細(xì)化分類，針對(duì)不同疾病研發(fā)不同的藥物。這個(gè)過程會(huì)比較長(zhǎng)，最快也得5年?！?/p>

　　讓邵峰他們更激動(dòng)的是，“殺手”不止一個(gè)?！拔覀兊难芯勘砻?，GSDMD屬于一個(gè)被稱為Gasdermin的功能完全未知的蛋白家族，該家族還包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNA5、DFNB59等成員。這些類似GSDMD的‘殺手’在接到人體天然免疫系統(tǒng)的其它命令后，同樣能導(dǎo)致細(xì)胞炎性壞死。它們分布在人體的不同部位，都是單線聯(lián)系，‘上線’是誰，發(fā)出什么樣的指令，針對(duì)的病原體是什么，目前都不清楚?！鄙鄯逭f。

　　“炎性壞死研究還有很多未解之謎，我們?cè)谘邪l(fā)藥物的同時(shí)，也在捕捉其他‘殺手’?！鄙鄯逭f，鑒于細(xì)胞炎性壞死在自身免疫疾病、敗血癥、艾滋病等疾病中的重要作用，針對(duì)GSDMD和相關(guān)蛋白作為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物，將可能幫助人們治療這些疾病。