原標(biāo)題：抗生素研究亟待推手

利潤(rùn)空間低使抗生素研究難以吸引到足夠資金。 圖片來(lái)源：《科學(xué)》

今年1月，微生物學(xué)家Kim Lewis和Slava Epstein報(bào)告了他們關(guān)于“超級(jí)抗生菌”teixobactin的相關(guān)發(fā)現(xiàn)。這種培養(yǎng)皿中的化合物可以殺死若干種耐藥性細(xì)菌。媒體爭(zhēng)相報(bào)道了這項(xiàng)發(fā)表于英國(guó)《自然》雜志的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為它是解決細(xì)菌耐藥性日益增強(qiáng)問(wèn)題的一種新方法。

美國(guó)白宮的一次新聞發(fā)布會(huì)也提到了teixobactin—— 一種由波士頓東北大學(xué)的Lewis 和Epstein從土壤細(xì)菌中分離出的抗生素。作為一項(xiàng)原創(chuàng)性研究，該成果旨在促成一項(xiàng)12億美元的抗生素預(yù)算計(jì)劃。而Lewis和Epstein經(jīng)常被問(wèn)及的一個(gè)問(wèn)題是：“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)什么時(shí)候進(jìn)入臨床？”

現(xiàn)在，經(jīng)過(guò)對(duì)難以培養(yǎng)的野外微生物進(jìn)行多年繁殖，它們已經(jīng)填滿了一個(gè)培養(yǎng)皿。如此一來(lái)，兩人就可以收獲這些微生物“化學(xué)兵器”。但現(xiàn)在Lewis和他參與籌建的Novo生物制藥公司卻不得不為另一件事情忙碌。

“為了讓實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)入臨床，我們或者需要大量投資，或者需要一家成熟的制藥公司作為搭檔。”他說(shuō)。無(wú)論如何，必須得有人為這項(xiàng)研究提供資金，才能讓Lewis發(fā)現(xiàn)的天然化合物或其衍生物變成可溶、有效以及安全的臨床實(shí)驗(yàn)藥物。

抗生素行業(yè)“吸金難”

“抗生素相關(guān)研究很難在學(xué)術(shù)領(lǐng)域獲得資助。當(dāng)然，除了抗生素，還有其他領(lǐng)域的研究?！奔又荽髮W(xué)舊金山臨床與轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所早期轉(zhuǎn)化研究主任June Lee如是說(shuō)，“但在抗生素領(lǐng)域，你很難找到投資者或合作伙伴愿意在早期投資……事實(shí)上，就是沒(méi)有足夠資金進(jìn)入抗生素研究領(lǐng)域。”

考慮到近來(lái)發(fā)生的一些事件，這聽(tīng)起來(lái)似乎有些違反直覺(jué)，微生物正在對(duì)現(xiàn)有藥物不斷產(chǎn)生耐藥性。比如，由英國(guó)首相戴維·卡梅倫委托進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)審提出，到2050年，因?yàn)榧?xì)菌耐藥性帶來(lái)的最嚴(yán)重疾病威脅每年可能會(huì)導(dǎo)致1000萬(wàn)人死亡。

然而，經(jīng)濟(jì)發(fā)展并不利于新抗生素的研發(fā)。Lewis和Epstein以及其他擁有潛在新抗體的研究人員面對(duì)的是一個(gè)憂慮過(guò)多、追逐利益的制藥行業(yè)，他們面對(duì)的問(wèn)題還因?yàn)榻陙?lái)的科學(xué)和經(jīng)濟(jì)挫折而加劇。

像Lewis一樣的研究人員不得不與當(dāng)前依然適用的各種價(jià)格低廉的通用抗生素競(jìng)爭(zhēng)。因?yàn)榭贵w治療的普遍短期性會(huì)讓制藥商很難獲得利潤(rùn)，再加上使用抗體會(huì)增加細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的選擇性壓力，對(duì)于其他治療方法全部失敗的病例，醫(yī)生通常會(huì)儲(chǔ)備新批準(zhǔn)的治療方法。

今天，只有為數(shù)不多的幾家大型制藥公司愿意試水這些風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)業(yè)。大量初創(chuàng)公司和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)為了引起心存疑慮的投資者的注意力，彼此之間不得不激烈競(jìng)爭(zhēng)?！岸嗄陙?lái)，我們一直讓整個(gè)細(xì)菌研發(fā)領(lǐng)域處于饑餓狀態(tài)?！辈ㄊ款D大學(xué)衛(wèi)生法律教授Kevin Outterson說(shuō)，結(jié)果導(dǎo)致“許多好想法沒(méi)有被持續(xù)跟進(jìn)”。

動(dòng)力或在小型企業(yè)

在抗體研發(fā)領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)會(huì)追逐存在高額利潤(rùn)的慢性病藥物，如心臟病和高血糖等。正如一些研究人員所說(shuō)的，當(dāng)前處于“高利潤(rùn)暢銷藥物的時(shí)代”。同時(shí)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）因受到一些已被批準(zhǔn)的抗生素如泰利霉素引發(fā)的安全問(wèn)題的刺激，也轉(zhuǎn)而對(duì)批準(zhǔn)各種新抗生素加強(qiáng)控制。為此，羅氏、賽諾菲、輝瑞、強(qiáng)生、百時(shí)美施貴寶、惠氏等公司也逐個(gè)加入禮來(lái)制藥的陣營(yíng)，放棄對(duì)該領(lǐng)域的投資。

目前，情況立即好轉(zhuǎn)的跡象十分模糊。“未來(lái)你會(huì)看到大量報(bào)紙雜志報(bào)道……制藥公司正在回歸這一領(lǐng)域?！奔~約市尼達(dá)姆公司生物技術(shù)分析師Alan Carr說(shuō)，“然而，這是否會(huì)發(fā)生卻讓人質(zhì)疑?！?/p>

在很多公司撤資后，依然堅(jiān)持研發(fā)抗生素的阿斯利康在今年早些時(shí)候也宣布，將把旗下相關(guān)抗感染項(xiàng)目轉(zhuǎn)入一家分公司。而在默克公司斥巨資收購(gòu)Cubist制藥公司之后，這家制藥巨頭隨后就宣布，將解雇120名生物科技領(lǐng)域的研究人員，并且停止其早期抗生素研發(fā)部門。

“現(xiàn)在，很多研究人員都寄希望于大型制藥公司，但是這些公司并不是創(chuàng)新的推動(dòng)者?！比A盛頓特區(qū)疾病動(dòng)態(tài)、經(jīng)濟(jì)和政策中心負(fù)責(zé)人Ramanan Laxminarayan說(shuō)，“應(yīng)該存在的模式是讓小公司做研發(fā)創(chuàng)新，然后讓大公司吞并它們?！?/p>

很多人希望，大型制藥公司重新參與抗生素研究將給投資實(shí)驗(yàn)帶來(lái)更多資金、更廣泛的藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)政策制定者和管理部門產(chǎn)生更多影響。但Laxminarayan堅(jiān)信，只有小公司才能把藥物帶入市場(chǎng)，而且它們確實(shí)也應(yīng)該這么做。在抗生素商業(yè)領(lǐng)域，各類公司還應(yīng)該保持自信，相信未來(lái)會(huì)研發(fā)出比過(guò)去更多的抗生素。

盡管如此，最近密切關(guān)注這一領(lǐng)域的人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些預(yù)示著情況有望好轉(zhuǎn)的新跡象。“其中的一個(gè)復(fù)興因子是補(bǔ)償機(jī)制的回歸。”Mahadevi說(shuō)，美國(guó)國(guó)會(huì)法律制定者正在考慮一項(xiàng)法案，該法案將增加對(duì)抗生素新參與者的醫(yī)療補(bǔ)償。

“局勢(shì)正在轉(zhuǎn)變?！盡ahadevi說(shuō)，“在形成完整的補(bǔ)償機(jī)制圖景前，一些人仍在觀望。我們看到了這些動(dòng)態(tài)，補(bǔ)償機(jī)制確實(shí)尚不明確，但我們希望它能很快出臺(tái)?！?/p>

局勢(shì)或?qū)⒃崎_(kāi)月明

政府也在試圖提供抗生素領(lǐng)域缺少的另一個(gè)元素：藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。美國(guó)和歐盟正在進(jìn)行政策討論，使抗生素研究變得對(duì)制藥公司更具吸引力。

隨著大型制藥公司的退出，“它們此前擁有的所有經(jīng)驗(yàn)也隨著它們的離開(kāi)而被帶走?！笨的腋裰菟雇袑庮D島抗生素領(lǐng)域退休咨詢師David Shlaes說(shuō)。他表示，在優(yōu)化臨床實(shí)驗(yàn)的潛在藥物方面，很多小企業(yè)和學(xué)術(shù)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室都沒(méi)有足夠的知識(shí)或資源。

美國(guó)的一項(xiàng)計(jì)劃旨在為新的抗生素研究注入藥物研發(fā)知識(shí)，同時(shí)還將提供大量資金。美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究和發(fā)展機(jī)構(gòu)（BARDA）的廣譜抗菌素項(xiàng)目已經(jīng)把為期5年、共5000萬(wàn)美元的合同投資額增加到8500萬(wàn)美元，用于臨床階段的研究，并且還向資金接受者提供智力支持——即向其研發(fā)團(tuán)隊(duì)派遣藥物研發(fā)專家。

其他的計(jì)劃也在嘗試啟動(dòng)抗生素研發(fā)項(xiàng)目。歐盟和歐洲制藥產(chǎn)業(yè)合作的另一個(gè)項(xiàng)目——?dú)W洲革蘭氏陰性抗菌引擎（ENABLE）已經(jīng)集成了一個(gè)包括32家公司和科研機(jī)構(gòu)在內(nèi)的團(tuán)隊(duì)，并撥款8500萬(wàn)歐元，使研究團(tuán)隊(duì)在2019年完成革蘭氏陰性菌感染臨床實(shí)驗(yàn)第一階段的研究。“我們本質(zhì)上是一家制藥公司?！?/p>

瑞典烏普薩拉大學(xué)微生物學(xué)家、ENABLE項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Diarmaid Hughes說(shuō)，小企業(yè)和研究實(shí)驗(yàn)室可以向該項(xiàng)目遞交候選藥物，如果專家對(duì)其感興趣，ENABLE會(huì)支付并幫助它們做研發(fā)。

像一支由投資人和企業(yè)組成的抗生素冒險(xiǎn)團(tuán)隊(duì)一樣，Hughes 和他的ENABLE項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員打算“放長(zhǎng)線”作研究，并且希望當(dāng)它們的研究項(xiàng)目到達(dá)昂貴的臨床實(shí)驗(yàn)階段后，抗生素市場(chǎng)可以變得友好一些。如果并非如此，Hughes說(shuō)，這項(xiàng)工作至少有助于形成大量具有潛在價(jià)值的抗生素。

“如果一個(gè)項(xiàng)目因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因被扼殺，它只能被冷凍在冰箱里?！盚ughes說(shuō)，“你可以想象一下，這就像在深海中發(fā)現(xiàn)油田一樣。可能開(kāi)發(fā)它在經(jīng)濟(jì)上并不劃算，但是如果油價(jià)上升，你能知道油在哪里?！?/p>