早在2008年，就有報道表明一線抗瘧藥青蒿素已經(jīng)出現(xiàn)耐藥性。但時至今日，青蒿素仍是人們手中最可靠的武器。近日，《中國科學(xué)報》記者采訪到了中科院上海藥物研究所退休研究員、青蒿素衍生物蒿甲醚的發(fā)明人李英，由她講述青蒿素耐藥性背后的故事。

李英強調(diào)，盡管研制復(fù)方藥物是為了延緩耐藥性出現(xiàn)，但若處理不當(dāng)，可能適得其反。

“神藥”被抗 臨危上陣

青蒿素的誕生，要從一批抗瘧“先驅(qū)者”遭遇耐藥性說起。

20世紀(jì)60年代初，惡性瘧原蟲對當(dāng)時的“抗瘧神藥”氯喹等產(chǎn)生抗性，并在東南亞、非洲、南美洲迅速蔓延，防治瘧疾成為全球醫(yī)療難題。1967年中國啟動了“523”項目，目的就是尋找與氯喹無交叉耐藥性的新藥。

當(dāng)時，中國研究人員的共識是用新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物來解決這個問題。新結(jié)構(gòu)到哪里去找？大家認為從中醫(yī)藥著手是首選。

李英回憶，全國的“523”科研人員對5000多種植物提取物進行動物抗瘧活性篩選，對其中的有效成分分離、鑒定，找到近10種新結(jié)構(gòu)的抗瘧有效單體。將它們的抗瘧有效程度、毒性大小、化合物穩(wěn)定性和資源供應(yīng)等情況進行綜合比較后，最終選出了青蒿素。

青蒿素抗瘧作用強大且迅速，毒性也小，但它并不是十全十美的。它在水和油中的溶解度都很小，難于制成針劑用于搶救危重瘧疾病人；同時因生物利用度不高，患者病情容易復(fù)發(fā)（30天后復(fù)燃率約50%）。

1976年2月，中科院上海藥物研究所接到全國“523”辦公室下達的青蒿素結(jié)構(gòu)改造任務(wù),要求提高療效、增加溶解度、復(fù)燃率要低于10％。

臨危受命。李英等人在中科院上海有機所進行的青蒿素化學(xué)反應(yīng)基礎(chǔ)上，開展了化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧活性關(guān)系的研究。

經(jīng)過實驗驗證，他們發(fā)現(xiàn)青蒿素中的過氧基團是抗瘧活性的必需基團。當(dāng)青蒿素被鈉硼氫還原后，其產(chǎn)物雙氫青蒿素的抗瘧效果比青蒿素還要高。李英和她的同事們以雙氫青蒿素作為中間體，合成了它的一系列穩(wěn)定性更好、溶解性更強的衍生物。

大家欣喜地看到，幾十個衍生物對鼠瘧的效價幾乎都高于青蒿素。其中一種物質(zhì)不僅油溶性大，性質(zhì)穩(wěn)定，抗鼠瘧效果更是青蒿素的6倍，這就是后來扮演了重要角色的蒿甲醚。

組團抗瘧 禍福參半

蒿甲醚的油針劑和口服制劑研發(fā)成功，在臨床上治愈了大量抗藥性惡性瘧疾病人。為了避免瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥過早產(chǎn)生耐藥性，我國科研人員利用不同作用機制的抗瘧藥研制了多個復(fù)方制劑，如復(fù)方蒿甲醚（蒿甲醚＋本芴醇）、復(fù)方萘酚喹（青蒿素＋磷酸萘酚喹）等。

“需要注意的是，在這些組分中，使用的都是尚未上市的新抗瘧藥?！崩钣⑻貏e指出，這是藥物配伍中非常重要的一條原則。

令李英擔(dān)憂的是，與此同時，外國藥廠也研發(fā)了多個青蒿素類復(fù)方，例如青蒿琥酯—甲氟喹、青蒿琥酯—阿莫達喹、青蒿琥酯—長效磺胺藥—乙胺嘧啶等。

與國內(nèi)的做法不同，他們是把青蒿素類藥物與已經(jīng)產(chǎn)生抗性的老藥組成復(fù)方?！斑@些做法使人費解?！崩钣⒄f，“這些復(fù)方對瘧原蟲耐藥性的產(chǎn)生究竟起到了延緩還是加速的作用呢？這個問題值得嚴重關(guān)注和深入觀察、研究?！?/p>

青蒿素耐藥性來勢洶洶。盡管對青蒿素的抗瘧作用機制研究顯示，它是屬于多靶點作用的藥物，受抗性影響的情況不會像氯喹那樣嚴重，但仍需要引起重視。

李英介紹，廣西中醫(yī)藥大學(xué)教授李國橋在長期臨床研究的基礎(chǔ)上提出了青蒿素復(fù)方快速滅源除瘧的新方案，他用清除人體內(nèi)的瘧原蟲以阻斷瘧疾的傳播代替?zhèn)鹘y(tǒng)的以控制蚊媒為主的防治策略。

經(jīng)過在高瘧區(qū)10年試驗的不斷改進，這一策略取得了前所未有的效果。例如，經(jīng)過科摩羅3個島近80萬人的試驗，居民發(fā)病率、帶蟲率和蚊媒帶蟲率迅速大幅度下降，2014年達到零死亡。

“這是一個令人極其振奮的消息?！崩钣⒄f，“假如這個方案能夠長期、大規(guī)模地實施下去，那么瘧疾就會像天花一樣在地球上消滅，不必再為瘧原蟲的耐藥性費心費力了?！?/p>

身遠廟堂 心系青蒿

蒿甲醚研制成功后的很多年里，李英仍然堅持在青蒿素領(lǐng)域工作，帶領(lǐng)組員繼續(xù)合成各種類型的青蒿素衍生物。同時，她與所內(nèi)外、國內(nèi)外的藥理學(xué)研究人員開展了廣泛合作，以尋找新的醫(yī)療用途。

盡管大多數(shù)篩選結(jié)果不如人意，但在免疫抑制和抗癌方面，青蒿素類藥物取得了可喜的進展。

今年，免疫抑制劑馬來酸蒿乙醚胺已被批準(zhǔn)用于治療紅斑狼瘡的臨床研究，不久前，這一研究成果轉(zhuǎn)讓給了一個公司。

在抗癌方面，一種青蒿素雙分子衍生物在瑞金醫(yī)院對多種動物的白血病模型顯示出治療效果，有關(guān)專利已經(jīng)授權(quán)，相關(guān)的臨床前研究目前正在籌劃之中。

如今的李英已退休多年，不再承擔(dān)研究工作。但她對青蒿素類藥物的關(guān)切從未淡去。

“我深感于全新結(jié)構(gòu)的藥物分子來之不易。而我國有著豐富的青蒿自然資源，理當(dāng)努力開拓青蒿素類的藥用范圍，造福于民。”她說。（李晨陽 倪思潔）